空間代謝組學(xué)+蛋白質(zhì)組學(xué)探究肺腺癌治療的新靶點(diǎn)
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Sep 21,2023
前言
癌基因KRAS是RAS基因亞家族的一員，RAS基因通常在人類癌癥中發(fā)生突變，包括肺腺癌。RAS基因編碼膜定位的G蛋白，是幾個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)的組成部分，包括Raf-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。KRAS引起的代謝變化被認(rèn)為在癌癥的增殖和存活中起著至關(guān)重要的作用，但KRAS對(duì)肺腺癌脂肪生成的調(diào)控作用尚不明確。MSI作為一種工具已經(jīng)被廣泛研究，它可以將癌組織與正常組織區(qū)分開(kāi)來(lái)，并對(duì)各種腫瘤進(jìn)行分類。在本研究中，作者使用解吸電噴霧電離質(zhì)譜成像(DESI-MSI)分析kras驅(qū)動(dòng)的肺代謝，并結(jié)合基因表達(dá)分析、納米級(jí)蛋白質(zhì)組學(xué)和MSI分析來(lái)研究肺癌中KRAS突變和脂質(zhì)特征之間的關(guān)系。證實(shí)了用治療劑阻斷FASN可以防止kras相關(guān)的肺癌細(xì)胞增殖。
本篇來(lái)自于美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系Dean W. Felsher教授課題組在PNAS 期刊（IF:12.779）發(fā)表的題為“Oncogene KRAS activates fatty acid synthase, resulting inspecific ERK and lipid signatures associated with lung adenocarcinoma”的研究成果，通過(guò)空間代謝組學(xué)（DESI-MSI技術(shù)）、蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法，確定了脂肪生成的具體變化和特定的脂類。
研究結(jié)果
1.KRAS誘導(dǎo)小鼠和人肺腺癌脂肪生成
利用Tet系統(tǒng)在小鼠肺上皮中有條件地表達(dá)KRAS基因突變，導(dǎo)致肺腺癌。作者檢測(cè)了169個(gè)微陣列探針識(shí)別的13種代謝途徑，這些腫瘤的基因表達(dá)分析顯示許多代謝基因的表達(dá)增加。作者發(fā)現(xiàn)FA合成途徑中的大部分基因都位于差異表達(dá)前15位的基因中(圖1B)。在被誘導(dǎo)的脂肪生成基因中，作者注意到三個(gè)特別重要的基因。FASN是FA合成的調(diào)控位點(diǎn)，SCD是該通路中的最后一個(gè)酶)(圖1C)。SREBP是一種轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)FA、甲戊二酸和膽固醇合成相關(guān)基因(26,27)。通過(guò)定量PCR (qPCR)確認(rèn)FASN、SCD和SREBP的誘導(dǎo)(圖1C)。因此，KRAS可誘導(dǎo)小鼠肺腺癌中的脂肪生成途徑。
接下來(lái)，在kras陽(yáng)性或陰性的人肺腺癌中檢測(cè)脂肪生成相關(guān)基因。kras陽(yáng)性和陰性腫瘤都過(guò)表達(dá)脂肪生成基因(圖2)。這種過(guò)表達(dá)可能反映了高增殖細(xì)胞中FA合成的必要性。SREBP在kras陰性腫瘤中升高較多，而SCD在kras陽(yáng)性腫瘤中升高較多。FASN在兩方面都被高度上調(diào)。因此，在人kras相關(guān)肺腺癌中觀察到脂肪生成基因的誘導(dǎo)。
2.kras陽(yáng)性與陰性腫瘤表現(xiàn)出獨(dú)特的ERK蛋白特征
KRAS陽(yáng)性和陰性的肺腫瘤表現(xiàn)為ERK2和ERK1的激活(圖3 A和B)。與匹配的正常肺組織相比，KRAS陽(yáng)性的腫瘤表現(xiàn)為pERK2a、pERK2b和ERK2的增加，而KRAS陰性的腫瘤表現(xiàn)出ppERK1的增加和ERK1水平的降低。因此，作者實(shí)現(xiàn)了KRAS對(duì)各種ERK磷酸異型的不同激活之間的區(qū)別。這證實(shí)了KRAS誘導(dǎo)ERK的先前觀察結(jié)果。
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